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PROJET VIRONMENT

Microenvironnement tumoral associé aux virus : caractérisation et mécanismes immunologiques de résistance aux traitements antitumoraux 

Ce projet est porté par la Fondation Sorbonne Université.

CONTEXTE

Après des décennies de recherche en cancérologie ciblant les cellules tumorales, les stratégies visant à cibler le microenvironnement tumoral (MET) à visée thérapeutique sont en pleine expansion. En effet, il a été démontré que la composition et la qualité du MET ont un impact pronostique majeur et influencent la réponse aux traitements antitumoraux, tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) et les chimiothérapies cytotoxiques. Les mécanismes immunitaires associés au MET et impliqués dans la résistance aux traitements antitumoraux n’ont été que partiellement décrits ; et conduisent actuellement au développement de nouvelles approches thérapeutiques prometteuses.

Les cancers associés aux virus sont fréquents et constituent un problème majeur de santé publique. Plusieurs virus sont décrits comme associés aux cancers, soit directement impliqués dans la cancérogénèse (oncovirus, exemple : Human Papilloma Virus (HPV)) soit indirectement en induisant par exemple une immunodépression favorisant la survenue de cancer (exemple : Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH)). Ces virus semblent capables d’affecter le profil moléculaire et le MET de ces cancers et ainsi modifier leurs sensibilités aux traitements antitumoraux. Cependant, l’association d’un cancer à un virus ne conduit que rarement à des ajustements dans l’approche thérapeutique oncologique.

Certains MET associés aux virus ont été partiellement décrits, en utilisant principalement des approches transcriptomiques et centrées sur les lymphocytes T. Les mécanismes immunitaires spécifiquement associés aux virus et impliqués dans la résistance aux traitements antitumoraux tels que les ICI et la chimiothérapie n’ont à ce jour pas encore été décrits. Dans cette étude VIRONMENT nous étudierons à l’échelle transcriptomique (RNAseq) et protéomique (cytométrie de masse sur coupe tissulaire) la composition du MET au diagnostic et à résistance sous traitement antitumoral de différents types de cancers associés (groupe cas) ou non-associés (groupe contrôle) à un virus. La caractérisation du MET et des mécanismes immuno-moléculaires impliqués dans la résistance aux traitements antitumoraux, tant pour les cancers associés à un virus que pour les cancers non-associés à un virus, permettrait de révéler de nouvelles cibles thérapeutiques moléculaires et immunitaires. Ces découvertes pourraient servir de base à l’élaboration de futures stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement le MET des cancers associés aux virus.

OBJECTIFS

RÉSULTATS ATTENDUS

Plusieurs cohortes seront recrutées associant différents cancers et virus : Carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) VIH+ vs VIH- ; CBNPC HPV+ vs HPV- ; Cancer de l’oropharynx HPV+ vs HPV- ; Cancer du canal anal HPV+VIH+ vs HPV+VIH- ; Lymphome non-Hodgkinien (LNH) Epstein Barr virus (EBV)+ vs EBV- ; LNH VIH+ vs VIH-. Le nombre attendu de patients inclus est de 254.

Nous prévoyons d’observer une différence dans les compositions cellulaire et moléculaire du MET au diagnostic, à la fois à l’échelle transcriptomique (RNAseq) et protéomique (cytométrie de masse) entre les cancers associés aux virus et les cancers non-associés aux virus. On anticipe que ces variations observées soient spécifiques à chaque virus et à chaque type de cancer.

Il est également attendue une différence dans les mécanismes immuno-moléculaires associés au MET et impliqués dans la résistance aux traitements antitumoraux entre les cancers associés aux virus et les cancers non-associés aux virus. Il est prévu que ces distinctions soient spécifiques à chaque virus et à chaque type de cancer.

Grâce à ces résultats, nous aspirons à élaborer des stratégies thérapeutiques novatrices visant le microenvironnement tumoral (MET) des cancers associés aux virus, ouvrant ainsi la voie à une ère nouvelle dans le domaine des thérapies oncologiques spécifiquement adaptées à ces associations virales.

PUBLICATIONS RÉCENTES

  1. Abbar B, Baron M, Katlama C, Marcelin AG, Veyri M, Autran B, et al. Immune checkpoint inhibitors in people living with HIV: what about anti-HIV effects? AIDS. 2020 Feb 1;34(2):167–75. doi: 10.1097/QAD.0000000000002397. PubMed PMID: 31634190.
  2. Nakid-Cordero C, Choquet S, Gauthier N, Balegroune N, Tarantino N, Morel V, et al. Distinct immunopathological mechanisms of EBV-positive and EBV-negative posttransplant lymphoproliferative disorders. Am J Transplant. 2021 Aug;21(8):2846–63. doi: 10.1111/ajt.16547. PubMed PMID: 33621411.
  3. Lavole A, Mazieres J, Schneider S, Brosseau S, Kiakouama L, Greillier L, et al. Assessment of nivolumab in HIV-Infected patients with advanced non-small cell lung cancer after prior chemotherapy. The IFCT-1602 CHIVA2 phase 2 clinical trial. Lung Cancer. 2021 Aug;158:146–50. doi 10.1016/j.lungcan.2021.05.031. PMID: 34217967.
  4. Baron M, Soulié C, Lavolé A, Assoumou L, Abbar B, Fouquet B, et al. Impact of Anti PD-1 Immunotherapy on HIV Reservoir and Anti-Viral Immune Responses in People Living with HIV and Cancer. Cells. 2022 Mar 17;11(6):1015. doi 10.3390/cells11061015. PubMed PMID: 35326466.
  5. M. Baron, K. Labreche, M. Veyri, N. Désiré, A. Bouzidi, F. Charlotte et al. EBV and immune status imprint the immunogenomics of non-Hodgkin lymphomas occurring in immune-suppressed environments. Haematologica. 2023. Submitted.
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