PROJET SYSBIO-CF

Technologies multi-omiques, Biologie des Systèmes et Machine-Learning pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de candidats médicaments dans la mucoviscidose.

Ce projet est porté par la Fondation Maladies Rares – Institut Necker Enfants Malades – Mines-ParisTech.

CONTEXTE

La mucoviscidose (Cystic Fibrosis, CF) est une maladie monogénique due à des mutations dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) codant pour la protéine CFTR, canal à ions chlorures. Cependant, la perte de cette fonction ne peut expliquer l’ensemble du tableau clinique de la maladie, dont l’inflammation en l’absence d’infection, le stress oxydant, ou les retards de réparation de l’épithélium respiratoire (1,2,3,4,5), suggérant que CFTR participe à la régulation d’autres fonctions cellulaires.

 Les thérapies par les « modulateurs de CFTR » visant à améliorer la maturation et la fonction de la protéine CFTR mutée apportent un réel bénéfice clinique, mais 15% des patients porteurs de mutations non-sens ou faux sens ne sont pas éligibles à ces traitements (6). Il est donc important d’identifier de nouvelles thérapies indépendantes de CFTR pour ces patients.

Notre hypothèse que CFTR appartient à un réseau de protéines dont le fonctionnement serait perturbé par l’absence de CFTR, et que ces dérégulations expliqueraient une partie des phénotypes cellulaires de la maladie. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans ce réseau dérégulé permettrait de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques, utilisables pour tous les patients, en combinaison avec les modulateurs de CFTR, ou pas.

OBJECTIFS

L’objectif est (i) de construire le réseau protéique récapitulant les dérégulations cellulaires entraînées par l’absence de CFTR, analyser sa topologie (ii) simuler son fonctionnement, afin (iii) d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui seront (iv) validées biologiquement. Des médicaments associés seront identifiés, en favorisant opportunités de repositionnement.

RÉSULTATS

Nous avons effectué une méta-analyse sur un ensemble de données transcriptomiques concernant des cellules épithéliales respiratoires de type CF et des cellules saines contrôles, et d’identifié des voies de signalisation dérégulées dans les cellules CF.

Ces voies partageaient certains gènes, ce qui a permis de les connecter au sein d’un réseau, grâce à des technologies de biologie des systèmes. CFTR ne faisait pas partie de ce réseau, car il n’appartient pas aux voies dérégulées détectées, compte tenu de leur définition dans les bases de données de voies. Nous avons utilisé le CyFi-Map, une qui fournit une carte des protéines qui interagissent directement avec le CFTR (Interactions Protéine-Protéine, PPI), et identifié 8 interacteurs de CFTR dans le réseau. Cela a confirmé que les partenaires protéiques directs de CFTR seraient perturbés dans la mucoviscidose et propageraient des dérégulations moléculaires dans le réseau, atteignant 35 « nœuds de sortie » (principalement des facteurs de transcription) dont l’activation serait responsable des phénotypes cellulaires de la mucoviscidose. Les phénotypes associés à ces 35 nœuds se sont révélés cohérents avec la physiopathologie de la mucoviscidose, notamment l’inflammation, les défauts de l’immunité innée ou les défauts du cytosquelette d’actine.

L’analyse topologique du réseau a permis d’identifier des protéines correspondant des « nœuds sources » et des « nœuds hub », dont l’inhibition limiterait la propagation des dérégulations dans le réseau et atténuerait les phénotypes CF. Certaines de ces protéines mériteraient une évaluation expérimentale plus approfondie, car des modulateurs pharmacologiques ou des médicaments commercialisés sont disponibles pour elles. Elles incluent SYK et PLCB1/3 et PI3KCA. Ces résultats ont conduit à la rédaction d’un article scientifique actuellement soumis pour publication dans un journal, et disponible sur BioRxiv (7).

VERBATIM

“La sarcopénie est une maladie musculaire liée à l’âge qui affecte environ 15% des personnes âgées de plus 65 ans. Elle se caractérise par une perte excessive de la force et de la masse musculaires. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique pour cette pathologie. Nôtre équipe a démontré le potentiel thérapeutique du GDF5 chez les souris âgées et aujourd’hui nous menons une étude pré-clinique pour lutter contre la perte de masse et de fonction musculaires dans la sarcopénie.”

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Roesch EA et al, Pediatr Pulmonol. 2018 Nov;53(S3):S30-S50.
2. Hsu D et al, Infect Immun. 2016. PMID:7271746.
3. Dickerhof N et al, Free Radic Biol Med. 2017 Dec;113:236-243.
4. Kelly-Aubert M et al, Hum Mol Genet . 2011 Jul 15;20(14):2745-59.
5. Schiller KR et al , Am. J. Physiol. 2010, 299, C912–C921.
6. Bardin et al, Eur J Med Chem. 2021 Mar 5;213:113195.
7. From CFTR to a CF signalling network: a systems biology approach to study Cystic Fibrosis.Matthieu Najm, Loredana Martignetti, Matthieu Cornet, Mairead Kelly-Aubert, Isabelle Sermet,Laurence Calzone,Véronique Stoven, bioRxiv; doi: 10.1101/2023.11.15.567166.