PROJET STRONG

Développement d’un traitement contre la sarcopénie.

Ce projet est porté par l’Association Institut de Myologie.

CONTEXTE

L’une des préoccupations majeures du système de santé publique est le nombre croissant de personnes souffrant de sarcopénie. La sarcopénie est une maladie musculaire complexe liée à l’âge qui affecte entre 10 à 16 % des personnes âgées de plus 65 ans et qui peut conduire à terme à une diminution de plus de 30 % de la masse musculaire initiale. Cette maladie est à l’origine d’une détérioration générale de la condition physique qui se traduit par un risque accru de chutes, un allongement de la durée d’hospitalisation, une perte d’autonomie et entraîne inévitablement une augmentation du taux de morbidité et de mortalité. Malgré la multitude d’études visant à comprendre les mécanismes physiologiques qui sous-tendent cette pathologie, ils restent encore mal compris et à ce jour, sans traitement pharmacologique.

Notre équipe s’est intéressée à la protéine GDF5 qui a été décrite comme cruciale pour le maintien de la masse musculaire dans une situation où le muscle est dénervé. Après avoir décrypté un des mécanismes moléculaires régulant l’expression du GDF5, nous avons démontré le potentiel thérapeutique de cette protéine dans la préservation de la masse et la force musculaires chez la souris âgée.

Nous développons aujourd’hui cette approche à visée thérapeutique pour contrecarrer la perte de masse et de fonction musculaires dans la sarcopénie. Pour cela, nous avons produit, à partir d’une synthèse chimique, la séquence humaine de la protéine GDF5 modifiée (hGDF5-P) afin d’optimiser sa stabilité et son efficacité sur la masse et la fonction musculaires.

OBJECTIFS

1/ Etude des différentes voies d’administration du hGDF5-P chez la souris âgée immobilisée

Nous évaluerons l’effet du hGDF5-P administré par voie locale (intra-musculaire) ou systémique (sous-cutanée) chez la souris âgée dans un contexte d’atrophie musculaire induite par l’immobilisation. Une quantification de la masse et de la fonction musculaires dans les muscles traités nous permettra d’apprécier l’effet potentiel bénéfique du hGDF5-P.

2/ Détermination la dose efficace optimale du hGDF5-P

L’étude de doses nous permettra de déterminer la dose la plus efficace de hGDF5-P. Elle sera réalisée sur une cohorte de 132 souris âgées mâles et femelles. Cinq doses seront testées et le traitement sera de 4 mois. Les six groupes seront suivis régulièrement pour évaluer une potentielle toxicité du traitement mais également pour le suivi du poids corporel et de la fonction musculaire. A la fin du traitement, nous quantifierons la masse et la fonction musculaires des souris traitées.

RÉSULTATS

1/ Mise en place du protocole d’immobilisation.

La patte antérieure de souris a été immobilisée grâce à une technique de velcro pendant 10 jours et nous avons pu quantifier une diminution significative de la masse des muscle Tibialis Anterior, Gastrocnemius et Extensor Digitorum Longus. Après 10 jours d’immobilisation, le membre a été libéré pendant 14 jours afin d’évaluer l’effet du hGDF5-P sur la récupération de la masse et de la force musculaires. Les données sont en cours d’analyse. Ce protocole sera reproduit sur des souris âgées, puis servira à l’évaluation des voies d’administration du hGDF5-P (objectif 1).

2/ Détermination la dose efficace optimale du hGDF5-P

L’étude de dose a été menée avec une première cohorte exclusivement de souris femelles âgées. Cette étude est achevée et les évaluations fonctionnelles et moléculaires sont en cours de réalisation. L’étude de dose avec la cohorte de souris âgées mâles vient de commencer.

VERBATIM

“La sarcopénie est une maladie musculaire liée à l’âge qui affecte environ 15% des personnes âgées de plus 65 ans. Elle se caractérise par une perte excessive de la force et de la masse musculaires. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique pour cette pathologie. Nôtre équipe a démontré le potentiel thérapeutique du GDF5 chez les souris âgées et aujourd’hui nous menons une étude pré-clinique pour lutter contre la perte de masse et de fonction musculaires dans la sarcopénie.”

PUBLICATIONS RÉCENTES

1.  Chiara Noviello*, Kassandra Kobon, Voahangy Randrianarison-Huetz, Pascal Maire, France Pietri-Rouxel, Sestina Falcone*,† and Athanassia Sotiropoulos † Cells 2023, 12(23), 2673; https://doi.org/10.3390/cells12232673
2.  Taglietti V, Kefi K, Rivera L, Bergiers O, Cardone N, Coulpier F, Gioftsidi S, Drayton-Libotte B, Hou C, Authier FJ, Pietri-Rouxel F, Robert M, Bremond-Gignac D, Bruno C, Fiorillo C, Malfatti E, Lafuste P, Tiret L, Relaix F.  Sci Transl Med. 2023 Mar;15(685):eadd5275. doi: 10.1126/scitranslmed.add5275. Epub 2023 Mar 1. PMID: 36857434
3. Boulinguiez A, Duhem C, Mayeuf-Louchart A, Pourcet B, Sebti Y, Kondratska K, Montel V, Delhaye S, Thorel Q, Beauchamp J, Hebras A, Gimenez M, Couvelaere M, Zecchin M, Ferri L, Prevarskaya N, Forand A, Gentil C, Ohana J, Piétri-Rouxel F, Bastide B, Staels B, Duez H, Lancel S. JCI Insight. 2022 Sep 8;7(17):e153584. doi: 10.1172/jci.insight.153584.PMID: 35917173
4.  Valentina Taglietti, Kaouthar Kef, Iwona Bronisz‑Budzyńska1, Busra Mirciloglu, Mathilde Rodrigues, Nastasia Cardone, Fanny Coulpier, Baptiste Periou, Christel Gentil, Melissa Goddard, François‑Jérôme Authier, France Pietri‑Rouxel, Edoardo Malfatti, Peggy Lafuste, Laurent Tiret and Frederic Relaix. Acta Neuropathol Commun 2022 Apr 25;10(1):60. doi: 10.1186/s40478-022-01355-2.
5.  Amélie Vergnol, Massiré Traoré, France Pietri-Rouxel* and Sestina Falcone* Front. Cell Dev. Biol., 06 April 2022 | https://doi.org/10.3389/fcell.2022.880441