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PROJET AMethysT

Anal sample Methylation as Triage tool

Ce projet est porté par la Fondation de l’APHP.

CONTEXTE

Le cancer du canal anal est un cancer rare en population générale (0,35 pour 100 000 hommes et 0,57 pour 100 000 femmes) dont l’incidence est en augmentation dans les pays à moyen et haut niveaux de revenu (1).Dans la majorité des cas, le cancer anal est lié à HPV16. De récents travaux ont démontré l’importance de traiter les lésions anales précancéreuses de haut grade pour éviter les cancers anaux (2). A ce jour, il n’existe aucun consensus international sur les recommandations de dépistage du cancer anal. La Société Nationale Française de Colo-Proctologie (SNFCP) est la première société savante a avoir émis, en Janvier 2023, des recommandations de dépistage en se basant sur les résultats de la méta-analyse de Clifford et al (3). Ainsi, les experts recommandent un dépistage systématique dans trois populations présentant une incidence des cancers anaux supérieur à 45 pour 100 000 : les HSH vivant avec le VIH âgés de plus de 30 ans, les femmes avec antécédents de lésions pré-cancéreuses ou de cancer de la vulve et les femmes transplantées d’organe solide depuis plus de 10 ans (4). Ces recommandations préconisent un dépistage primaire HPV16 et, en cas de positivité, la réalisation d’un frottis anal pour cytologie et d’un examen de proctologie classique. En cas de cytologie anormale, les patients seront orientés vers une consultation proctologique avec anuscopie haute résolution (AHR) (4). L’écueil important à la mise en place de ce dépistage est l’aggravation pressentie de l’engorgement des consultations pour examens d’AHR, le nombre de spécialistes réalisant cet examen étant limité. Le développement d’outils de triage permettant de n’orienter vers l’AHR que les patients les plus à risque de dysplasies anales de haut grade est donc crucial.

De nombreux marqueurs de méthylation du génome de l’hôte ou du virus sont étudiés dans le dépistage du cancer du col de l’utérus (5,6). Ainsi, les HPV à haut risque oncogène (HPV-HR) interagissent avec les enzymes cellulaires responsables de ces marques épigénétiques, les DNA méthyl-transférases (7).. L’hyperméthylation du promoteur d’un gène entraîne en général une extinction du gène en aval. Lors de l’oncogenèse HPV-induite, la sélection des motifs de méthylation aberrants touchants des gènes impliqués dans la réponse immunitaire antivirale, antitumorale ou des gènes suppresseurs de tumeur est en faveur de la prolifération cellulaire inadaptée (7).

OBJECTIFS

L’étude AMethysT est une étude prospective monocentrique menée au sein de l’Hôpital Bichat-Claude Bernard (AP-HP) qui inclura 700 patients répondant aux critères de dépistage du cancer anal tels que définis par la SNFCP. Un suivi annuel sera proposé aux patient(e)s présentant une infection anale à HPV16 à l’inclusion, tandis que toute la cohorte sera reconvoquée de façon systématique pour un nouveau dépistage 3 ans après l’inclusion.

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la valeur prédictive des marqueurs de méthylation du génome de l’hôte, ZNF582 et ASCL1, pour l’évolution de patients asymptomatiques vers des lésions anales de haut grade. Les objectifs secondaires sont d’estimer la prévalence, l’incidence et la persistance des infections HPV anales et des lésions anales dans les populations visées par les recommandations de la SNFCP, et d’étudier les déterminants associés à la persistance des infections HPV anales dans ces populations à risque. L’acceptabilité et la faisabilité des différentes étapes du programme de dépistage du cancer anal dans un centre tertiaire expert sur le sujet seront également évalués. Enfin, nous étudierons l’évolution longitudinale des marqueurs de méthylation.

RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES

Certains marqueurs de méthylation ont été mis en évidence de façon spécifique comme associés aux lésions de haut grade et cancer anal sur des biopsies anales étudiées de façon transversale (8–10). Notre équipe est la première à avoir adapté l’analyse de ces marqueurs sur frottis anal (prélèvement non invasif, adapté au dépistage) dans la cohorte AIN3 incluant des patients(e)s avec un historique de lésions anales de haut grade. Nous avons ainsi démontré qu’un niveau de méthylation plus élevé à l’inclusion dans la cohorte était associé de manière significative avec l’évolution clinique des patient(e)s vers un cancer anal (Eurogin 2023, CROI 2023, IPVS 2023). Ces conclusions ne peuvent pas être généralisées car les patients de la cohorte AIN3 avaient tous un historique de lésions anales de haut grade. L’étude de ces marqueurs dans une population à risque de cancer anal mais asymptomatique est nécessaire pour étudier leur potentiel prédictif et leur possible utilisation dans les algorithmes de dépistage du cancer anal.

PUBLICATIONS RÉCENTES

  1. Deshmukh AA, Damgacioglu H, Georges D, Sonawane K, Ferlay J, Bray F, et al. Global burden of HPV-attributable squamous cell carcinoma of the anus in 2020, according to sex and HIV status: A worldwide analysis. Int J Cancer. 2022 Aug 28;
  2. Palefsky JM, Lee JY, Jay N, Goldstone SE, Darragh TM, Dunlevy HA, et al. Treatment of Anal High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions to Prevent Anal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2273–82. 
  3. Clifford GM, Georges D, Shiels MS, Engels EA, Albuquerque A, Poynten IM, et al. A meta‐analysis of anal cancer incidence by risk group: Toward a unified anal cancer risk scale. Int J Cancer. 2021 Jan 1;148(1):38–47.
  4. Société Nationale Française de Colo-Proctologie. Lésions pré-cancéreuses anales liées aux papillomavirus humains : Dépistage et prise en charge [Internet]. Available from: https://www.snfcp.org/wp-content/uploads/2017/03/Recommandations-pour-la-pratique-clinique-2022-texte-court.pdf
  5. Kremer WW, Steenbergen RDM, Heideman D a. M, Kenter GG, Meijer C. The use of host cell DNA methylation analysis in the detection and management of women with advanced cervical intraepithelial neoplasia: a review. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2021;128(3):504–14. 
  6. Zhang L, Tan W, Yang H, Zhang S, Dai Y. Detection of Host Cell Gene/HPV DNA Methylation Markers: A Promising Triage Approach for Cervical Cancer. Front Oncol [Internet]. 2022 [cited 2022 Oct 8];12. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.831949
  7. Kuss-Duerkop SK, Westrich JA, Pyeon D. DNA Tumor Virus Regulation of Host DNA Methylation and Its Implications for Immune Evasion and Oncogenesis. Viruses. 2018 Feb 13;10(2). 
  8. van der Zee RP, Richel O, van Noesel CJM, Novianti PW, Ciocanea-Teodorescu I, van Splunter AP, et al. Host Cell Deoxyribonucleic Acid Methylation Markers for the Detection of High-grade Anal Intraepithelial Neoplasia and Anal Cancer. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2019 Mar 19;68(7):1110–7. 
  9. van der Zee RP, van Noesel CJM, Martin I, Ter Braak TJ, Heideman DAM, de Vries HJC, et al. DNA methylation markers have universal prognostic value for anal cancer risk in HIV-negative and HIV-positive individuals. Mol Oncol. 2021 Nov;15(11):3024–36. 
  10. van der Zee RP, Richel O, van Noesel CJM, Ciocănea-Teodorescu I, van Splunter AP, Ter Braak TJ, et al. Cancer Risk Stratification of Anal Intraepithelial Neoplasia in Human Immunodeficiency Virus-Positive Men by Validated Methylation Markers Associated With Progression to Cancer. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2021 Jun 15;72(12):2154–63. 
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