PROJET CHOOCAN

Caractérisation de l’ontogénie et de l’oncogénèse des cancers rares et dissection de leur microenvironement à l’échelle de cellules uniques

Ce projet est porté par l’ICANS – IGBMC – CERBM – Université de Strasbourg – CNRS – INSERM.

CONTEXTE

Les cancers rares représentent 20% de l’ensemble des cancers. La place des traitements par immunothérapie sont très peu claires pour la majorité d’entre eux. Le lien entre le processus de cancérogénèse et la cellule d’origine est peu étudié. C’est notamment le cas des cancers rares du rein, avec 22 sous-types différents, incluant entre autres les cancers papillaires, les carcinomes chromophobes et les cancers médullaires. De même, les tumeurs neuroendocrines peuvent survenir dans des organes différents avec des caractéristiques moléculaires différentes et une réponse au traitement qui peut varier.

OBJECTIFS

Notre projet vise à caractériser à l’échelle de cellules uniques le lien entre l’ontogénie et l’oncogénèse de ces tumeurs avec analyse du microenvironnement tumoral d’une variété de cancers rares survenant au niveau du rein et ainsi qu’un groupe de tumeurs endocrines survenant dans différents types de localisation.

RÉSULTATS

Nous avons appliqué la preuve de concept du lien entre l’ontogénie et l’oncogenèse au niveau de deux types de tumeurs rares. Au niveau des cancers médullaires du rein, nous avons démontré que la cellule d’origine est la cellule tubulaire de l’anse ascendante de Henlé. Nous avons aussi décrit le switch des facteurs de transcription entre la cellule d’origine tubulaire avec notamment une perte de l’expression des facteurs de transcription définissant l’identité cellulaire de la cellule d’origine (i.e. TFCP2L1 et MITF) et gain des facteurs de transcription oncogénique comme MYC. Nous avons démontré le mécanisme qui permets de transformation et la résistance des cellules à la mort par ferroptose (Vokshi et al, 2023). Nous avons également décrit l’environnement immunosuppressif des tumeurs médullaires avec leur enrichissement en fibroblastes expliquant la résistance à l’immunothérapie. Un travail analogue a été également fait au niveau des tumeurs papillaires et à translocation TFE3. Par ailleurs, nous avons aussi montré un lien entre l’agressivité des néphroblastomes anaplasiques de l’enfant, les mutations TP53 et le système immunitaire (Su et al. 2023). Nous avons identifié les inhibiteurs de WEE1 et d’ATR comme cible thérapeutique. Enfin, nous avons caractérisé pour la première fois les tumeurs neuroendocrines pancréatiques et avons découverts 5 sous-types différents associés à des blocages à différents niveau du développement des cellules endocrines pancréatiques. Nous avons découvert un sous-groupe que nous avons appelé progéniteur associé à un mauvais pronostique. Des analyses sont en cours pour étendre le nombre de cas et analyser les interactions entre les populations cellulaires.

VERBATIM

“Nous avons fait la preuve de concept grâce au soutien du fond MSD avenir de l’intérêt du séquençage des tumeurs rares du rein et des tumeurs neuroendocrines à l’échelle de cellules uniques. Nous avons pu décortiquer la cinétique des facteurs de transcription entre la cellule d’origine et les cellules cancéreuses, ainsi que le lien entre la génétique des tumeurs et le microenvironnement tumoral. Certains résultats ont été déjà publiés et nous poursuivons actuellement nos efforts pour mieux comprendre le dialogue entre les cellules cancéreuses et les cellules du microenvironnement en étudiant un nombre plus large de tumeurs.”

PUBLICATIONS RÉCENTES

Vokshi, B. H., G. Davidson, N. Tawanaie Pour Sedehi, A. Helleux, M. Rippinger, A. R. Haller, J. Gantzer, J. Thouvenin, P. Baltzinger, R. Bouarich, V. Manriquez, S. Zaidi, P. Rao, P. Msaouel, X. Su, H. Lang, T. Tricard, V. Lindner, D. Surdez, J. E. Kurtz, F. Bourdeaut, N. M. Tannir, I. Davidson, and G. G. Malouf. 2023. ‘SMARCB1 regulates a TFCP2L1-MYC transcriptional switch promoting renal medullary carcinoma transformation and ferroptosis resistance’, Nat Commun, 14: 3034.
Su X, Lu X, Bazai SK, Dainese L, Verschuur A, Dumont B, Mouawad R, Xu L, Cheng W, Yan F, Irtan S, Lindner V, Paillard C, Le Bouc Y, Coulomb A, Malouf GG. Delineating the interplay between oncogenic pathways and immunity in anaplastic Wilms tumors. Nat Commun. 2023 Nov 30;14(1):7884. doi: 10.1038/s41467-023-43290-3. PMID: 38036539; PMCID: PMC10689851.