PROJET SHIVA02

Le projet SHIVA02 est porté par l’Institut Curie.

CONTEXTE & OBJECTIFS

De nombreuses thérapies ciblées sont aujourd’hui approuvées pour le traitement des cancers solides et hématologiques. Plusieurs études rétrospectives et essais non randomisés de médecine de précision ont démontré l’intérêt des analyses moléculaires, et ce, indépendamment de la localisation tumorale dans le traitement du cancer. SHIVA01 a été le premier essai randomisé de médecine de précision évaluant une stratégie thérapeutique basée sur le profil moléculaire de la tumeur des patients selon un algorithme de traitement prédéfini chez les patients avec un cancer réfractaire et ayant reçu plusieurs lignes de traitements. Les données de l’essai SHIVA01 ont suggéré que cette approche semblait particulièrement pertinente dans le sous-groupe des patients ayant une altération de la voie RAF/MEK.

L’objectif principal de l’essai SHIVA02 est de valider les résultats prometteurs obtenus dans la voie de signalisation RAF/MEK pour les patients traités dans SHIVA01 en introduisant les améliorations suivantes :

• Un nouveau design qui utilise le patient comme son propre contrôle,
• Un algorithme de traitement repensé avec un focus sur la voie de signalisation RAF/MEK,
• des études ancillaires utilisant la cytologie et l’ADN tumoral circulant pour les analyses moléculaires.

RÉSULTATS

Fin mai 2021, 257 patients étaient inclus dans l’essai SHIVA02. 193 patients ont pu être analysés. Une altération moléculaire ciblable selon l’algorithme de traitement de SHIVA02 a été identifiée chez 49 patients. Les analyses comparatives entre la biopsie et la cytologie ont montré une concordance élevée en termes d’altérations moléculaires.

Ces résultats récemment publiés soulignent que chez certains patients pour lesquels il n’est pas possible de faire de biopsie, une cytologie à l’aiguille fine, moins invasive, est aussi informative quant à l’identification d’altérations ciblables. Un nouveau panel “DragonDx” incluant 570 gènes et permettant l’évaluation de la charge mutationnelle (tumor mutational burden [TMB]), l’instabilité des microsatellites (MSI), ainsi que la signature HRD (homologous recombination deficiency) a été développé fin 2019 et est actuellement déployé.

Ce panel va permettre de commencer, dès septembre 2021, le deuxième objectif ancillaire qui va évaluer la corrélation entre les altérations moléculaires identifiées sur le ctDNA avec celles identifiées sur la tumeur. Nous allons également nous focaliser sur 10 patients ayant reçu une thérapie ciblée afin d’étudier les signatures de méthylation qui peuvent être prédictives de la réponse au traitement.

PERSPECTIVES

SHIVA02 est un essai de médecine de précision qui constitue une source précieuse de données moléculaires prospectives et cliniquement annotées permettant l’exploration de biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements ciblés. Les analyses sur le ctDNA débuteront avant fin 2021.

Le Dr Pauline du Rusquec, oncologue médical au sein du D3i, démarre en novembre une thèse de sciences dirigée par le Pr Christophe Le Tourneau et le Pr Xavier Paoletti au sein de l’unité INSERM U900 sur l’utilisation des patients comme leurs propres témoins pour juger de l’efficacité des traitements anticancéreux.

D’autre part, plusieurs consortia européens et nationaux s’intéressent à l’essai SHIVA02 dans le cadre de projets de collaborations translationnelles.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Morel A, Masliah-Planchon J, Bataillon G, Becette V, Morel C, Antonio S, Girard E, Bièche I, Le Tourneau C, Kamal M. De Novo ESR1 Hotspot Mutation in a Patient with Endometrial Cancer Treated with an Aromatase Inhibitor. Aug 2019 JCO Precision Oncology.

2. Dupain C, Masliah-Planchon J, Gu C, Girard E, Gestraud P, Du Rusquec P, Borcoman E, Bello D, Ricci F, Hescot S, Sablin MP, Tresca P, de Moura A, Loirat D, Frelaut M, Vincent-Salomon A, Lecerf C, Callens C, Antonio S, Franck C, Mariani O, Bièche I, Kamal M, Le Tourneau C, Servois V. Fine-needle aspiration as an alternative to core needle biopsy for tumour molecular profiling in precision oncology: prospective comparative study of next- generation sequencing in cancer patients included in the SHIVA02 trial. Mol Oncol. 2021 Jan;15(1):104-115.