PROJET MiTest

Le projet MiTest est porté par l’INSERM et l’IRC Montpellier.

CONTEXTE

La progression du cancer à des stades tardifs sans l’apparition de symptômes est l’une des raisons majeurs pour lesquelles il figure parmi les principales causes de décès dans le monde. Par conséquent, un diagnostic précoce, avant qu’une personne ne présente des signes de maladie, et lorsque le traitement est plus susceptible d’être efficace, augmenterait les chances de guérison. Cela pourrait aider à réduire la mortalité associée au cancer et augmenter la survie globale des patients. Mais le développement de techniques de dépistage efficaces a été limité pour de nombreuses raisons comme la sensibilité réduite et la spécificité des tests, l’hétérogénéité inter et intra-tumorale…

L’ADN circulant (cfDNA) est apparu comme un biomarqueur potentiel, en particulier dans le cancer, et fait l’objet d’études approfondies en recherche translationnelle et clinique. Son analyse présente un fort potentiel dans le diagnostic, la détection de la maladie résiduelle, la surveillance de la récurrence et le contrôle de la réponse thérapeutique ; et ce, uniquement par un prélèvement sanguin non invasif. Plusieurs efforts sont en cours afin d’évaluer le potentiel de ce biomarqueur pour le dépistage précoce du cancer.

OBJECTIFS & RÉSULTATS

Sur la base d’expériences initiales dans des modèles de culture cellulaire, murins et de plasmas humains, le potentiel des paramètres quantitatifs et structurels du cfDNA ont été indépendamment démontrés. De la sorte, des méthodes spécifiques d’analyse de paramètres liés à la concentration plasmatique, l’origine (nucléaire et mitochondriale), de fractions de taille des fragments des cfDNA ont été sélectionnées. Par la suite, ces variables ont été évaluées dans un grand cohorte rétrospective de 289 individus sains et 983 patients atteints de divers types de cancer.

Après ré-échantillonnage de l’âge, l’évaluation a été effectuée indépendamment, puis les variables ont été combinées à l’aide d’une approche d’intelligence artificielle par machine learning. Ainsi l’implémentation d’un modèle de prédiction d’arbre de décision, pour la détection et la classification des patients sains et cancéreux, montre des résultats sans précédent, notamment pour les stades 0, I et II du cancer colorectal (spécificité 0,89 et sensibilité 0,72). Par conséquent, la preuve de concept d’utilisation de biomarqueurs quantitatifs et structurels à partir de l’analyse de cfDNA, et la classification avec un apprentissage automatique ont été mises en évidence, et cette approche se révèle une stratégie efficace pour le dépistage du cancer (Tanos et al. 2020).

Nous sommes persuadés que ces résultats puissent être améliorés par l’ajout d’autres biomarqueurs comme ceux issus de la fragmentomique (analyse haut débit des fragments de cfDNA par séquençage), de la méthylation ou de la détection d’altérations génétiques. En tous cas, nous sommes convaincus que le dépistage universel des cancers par prélèvement sanguin se réalisera par l’analyse de multiple marqueurs de l’ADN circulant assistée par intelligence artificielle.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Thierry AR. A Step Closer to Cancer Screening by Blood Test. Clin Chem. 64(10):1420- 1422 (2018).

2. Thierry, A. R. et al. Clinical validation of the detection of KRAS and BRAF mutations from circulating tumor DNA. Nat. Med. 20, 430–435 (2014).

3. Thierry, A. R. et al. Clinical utility of circulating DNA analysis for rapid detection of actionable mutations to select metastatic colorectal patients for anti-EGFR treatment. Ann. Oncol. 28, 2149–2159.

4. Thierry, A. R., El Messaoudi, S., Gahan, P. B., Anker, P. & Stroun, M. Origins, structures, and functions of circulating DNA in oncology. Cancer Metastasis Rev. 35, 347–376 (2016).

5. Tanos R, Tosato G, Otandault A, Al Amir Dache Z, Pique Lasorsa L, Tousch G, El Messaoudi S, Meddeb R, Diab Assaf M, Ychou M, Du Manoir S, Pezet D, Gagnière J, Colombo PE, Jacot W, Assénat E, Dupuy M, Adenis A, Mazard T, Mollevi C, Sayagués JM, Colinge J, Thierry AR. Machine Learning-Assisted Evaluation of Circulating DNA Quantitative Analysis for Cancer Screening. Adv Sci. 2020 Jul 29;7(18):2000486. doi: 10.1002/advs.202000486. PMID: 32999827; PMCID: PMC7509651.