PROJET BIORIC
Le projet BIORIC est porté par l’INSERM et le CHU de Toulouse.
CONTEXTE & OBJECTIFS
Aujourd’hui, les anti-TNFs sont essentiels au traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et d’autres maladies inflammatoires.
Le TNF existe sous forme soluble ainsi que sous forme transmembranaire (tmTNF), toutes les deux bio-actives. Le tmTNF peut agir comme récepteur et transmettre par « reverse signalling » des signaux de régulation, dus au facteur de transcription Nrf2. Nous proposons d’étudier l’impact de la neutralisation du TNF couplée à ce reverse signaling sur la réponse aux anti-TNF et d’identifier les variations dans les réponses aux différentes molécules administrées. Ce travail a pour but de mieux comprendre les mécanismes d’action des inhibiteurs du TNF et d’améliorer la prise en charge des patients atteints de PR répondeurs ou non aux anti-TNF mais également d’autres maladies autoimmunes.
RÉSULTATS
1. Étude du rôle du polymorphisme de NRF2
La première partie du travail a consisté à étudier l’association entre 3 SNPs non synonymes situés sur le promoteur de NRF2 (rs35652124, rs6706649 et rs6721961) et la sévérité structurale à 3 ans définie par le score de Sharp Total à 3 ans.
Les objectifs secondaires étaient :
- de tester l’association entre ces 3 SNPs et la progression structurale à 3 ans
- de tester l’association entre ces 3 SNPs et l’activité de la maladie à l’inclusion et à 1, 2 et 3 ans caractérisée par la VS, la CRP et le DAS28. La population étudiée a été celle représentée par l’ensemble des patients de la cohorte ESPOIR répondant aux critères de Polyarthrite Rhumatoïde à leur inclusion, soit 671 patients. Les distributions des génotypes et les fréquences alléliques des 3 SNPs étudiés sont les suivantes : la sévérité structurale à 3 ans a été définie par le score radiologique de Sharp Total à 3 ans. Aucune association n’a pu être identifiée avec les 3 SNPs étudiés. Nous n’avons également trouvé aucune association avec la progression des lésions structurales sur 3 ans, ni avec l’activité inflammatoire clinique (DAS28) ou biologique (VS, CRP) à l’entrée dans la cohorte ou après 3 ans de suivi.
La deuxième partie du travail a consisté à étudier la réponse thérapeutique chez des PR traitées par un anti-TNF (Adalimumab) au cours d’un essai clinique ouvert de phase IV (Etude React). La réponse clinique a été faite sur le DAS28 permettant de classer les patients en bons répondeurs, répondeurs modérés ou non répondeurs. Aucune association n’a pu être identifiée permettant de retenir un de ces 3 polymorphismes comme élément de réponse thérapeutique.
2. Mise en évidence des propriétés anti-oxydantes des différents anti-TNF et exploration de la réponse anti-oxydante aux anti- TNF chez les patients atteints de PR
Nous avons recherché l’activation des gènes en aval de NRF2 afin d’évaluer le potentiel anti-oxydant des anti-TNF.
Un brevet a été déposé.
3. Les modèles animaux d’arthrite : mise en évidence du reverse signaling par anti-TNF in vivo chez la souris
Afin d’évaluer le potentiel du TNF transmembranaire (tmTNF) à induire un signal anti-inflammatoire, nous avons obtenu des souris triples transgéniques : tmTNF-KI, TNF-R1 et R2 KO.
L’administration d’anti-TNF à ces souris ne cible que le tmTNF qui lui- même ne peut avoir que l’anti-TNF comme ligand. Nous avons dans un premier temps induit une arthrite dans les souris wt et 3TG à l’aide d’injections de sérum de souris K/BxN. Un anti-TNF a été injecté tous les 2 jours à ces souris.
Les souris 3TG ont un score clinique réduit en réponse à l’etanercept, ce qui suggère un rôle anti-inflammatoire de tmTNF. Une révision de cet article a été soumise pour publication prochaine.
PUBLICATIONS RÉCENTES
1. METHOD FOR PREDICTING THE RESPONSE TO TNF INHIBITORS. Numéro de dépôt : PCT/EP2021/078973. Inventeurs : Davignon J-L., Degboe Y., Diallo K., Constantin A., Rauwel B., Boyer J-F., Baron M. Déposants : INSERM / UNIVERSITE TOULOUSE III – Paul SABATIER / CHU DE TOULOUSE / CNRS.
2. Evidence for tmTNF reverse signaling in vivo : implications for an Arginase-1 mediated therapeutic effect of TNF-inhibitors during inflammation. Diallo K. et al. iScience. 2021 Mar 21;24(4):102331.