PROJET SIGA

Le projet SIgA est porté par l’Université Jean Monnet Saint-Etienne

CONTEXTE

Les Immunoglobulines IgA et IgM sécrétoires (SIgA/SIgM) constituent une première ligne de défense des muqueuses aux infections et possèdent la caractéristique de pouvoir traverser la muqueuse intestinale par un mécanisme de transcytose inverse. Les complexes IgA-Ag sont transportés à travers l’épithélium et ainsi pourront déclencher une réponse immunitaire spécifique. Les cellules immunitaires dendritiques présentes au niveau de la muqueuse intestinale interagissent avec les IgA. Ces interactions représentent une piste intéressante dans la mise au point d’une vaccination par voie orale, médiée par la muqueuse intestinale.

“Le financement par MSDAVENIR nous a permis de démarrer ce projet et de génèrer des résultats importants sur la physiopathologie de Crohn. Par le financement d’un chercheur post-doctorant, nous avons pu préparer un manuscrit sur nos données destiné à un journal de très fort impact.”

Pr. Stéphane PAUL

(PU-PH) CHU Saint-Etienne

OBJECTIFS

Le projet vise à mieux comprendre :

• Le rôle des SIgA et des SIgM au niveau de la muqueuse intestinale et dans le contexte physiopathologie de la maladie de Crohn

• Le mécanisme de la transcytose inverse des SIgA et l’implication sur le plan immunitaire – les voies de signalisation permettant l’optimisation des stratégies de vaccinations orales et nasales.

RÉSULTATS

Nous avons démontré que le mécanisme de transcytose inverse des IgA2 était impliqué dans la maladie de Crohn notamment chez les patients portant des mutations du gène NOD2. Nous avons démontré que l’administration de complexes SIgA/Salmonella induisait des colites inflammatoires chez la souris (Rochereau et al., Nature Communications 2021).

L’augmentation de l’activité de transcytose inverse observée dans les MICI est due à des modifications post-traductionnelles des IgA et en particulier des glycosylations/sialylations. Ces modifications participent à des changements importants du microbiote et augmente l’inflammation chronique chez les patients (Michaud et al., 2021 en révision).

Nous avons également étudié le rôle physiologique des isotypes et isoformes IgA1 et IgA2 dans leur capacité à réguler la réponse immunitaire notamment adaptative. Nous démontrons que les IgA2 dimériques ont la capacité d’activer la réponse CD8 après liaison aux cellules dendritiques via différents récepteurs (Gayet et al., Eur. J. Immunol. 2020).

Les IgM sont également capables de médier cette activité de transcytose inverse via le récepteur TOSO présent à la surface des cellules M intestinales et nasales (Rochereau et al., Cell Reports 2021).

L’utilisation d’anticorps sécrétoires SIgA ou SIgM nous a permis de vectoriser deux antigènes de Salmonella typhimurium (SSE-B et OmpC) pour produire des vaccins monovalents ou multivalents. L’administration de ces vaccins chez la souris par voie nasale est très immunogène. L’efficacité de protection est en cours d’évaluation. (Rochereau et al., Vaccines 2021).

PUBLICATIONS

1. Michaud E., et al. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) : Qui dit MICI dit dysbiose. Lettre Hepato-Gastroenterologie (2018) Fev.

2. Gayet R., et al. Impact of IgA structure on their ability to modulate adaptive immunity. Eur J Immunol. (2020) Sep;50(9):1295-1306.

3. Michaud E., et al. Human Secretory IgM: An Elusive Player in Mucosal Immunity. Trends Immunol. (2020) Feb;41(2):141-156. doi: 10.1016/j.it.2019.12.005.

4. Rochereau N., et al. NOD2 deficiency increases retrograde transport of secretory IgA complexes in Crohn’s disease. Nat Commun. (2021) Jan 11;12(1):261.

5. Rochereau N., et al. Essential role of TOSO/FAIM3 in intestinal IgM reverse transcytosis. Cell Report (2021) In press.

6. Michaud E., et al. Alteration of microbiota antibody-mediated immune selection contributes to dysbiosis in IBD. (2021) En révision.

7. Goguyer-Deschaumes R., et al. Metabolites and secretory immunoglobulins: messengers and effectors of the host-microbiota equilibrium. Trends Immunology (2021) In press.

8. Rochereau N., et al. Use of secretory IgA and IgM as vaccine vehicle strongly induce mucosal protection against Salmonella. Vaccines (2021) In press.