PROJET IMMUNOME
Le projet IMMUNOME est porté par le centre Gustave Roussy
CONTEXTE & OBJECTIFS
The Human Cancer Immunome, atlas immunitaire des tumeurs hépatiques, vésicales, ORLs et pulmonaires.
Le projet Human Cancer Immunome a pour vocation de décrire l’infiltrat immunitaire de 4 types de tumeurs solides (foie, vessie, ORL et poumons) afin de mieux comprendre quelles voies immunosuppressives sont im- pliquées dans l’inhibition de la réponse anti-tumorale et la résistance aux immunothérapies.
Afin d’y parvenir, nous avons mis en place, avec les hôpitaux Franciliens Paul Brousse, Marie Lannelongue, Foch et le service d’anatomopa- thologie de Gustave Roussy, des collaborations visant à collecter des pièces de tissus tumoral frais issues de résections chirurgicales ou de biopsies. Ces prélèvements sont analysés grâce à diverses technologies, que sont le séquençage ARN et/ou ADN, la cytométrie de flux ou de masse, l’immuno-marquage multiplex sur tissus.
« Le soutien important du fonds MSDAVENIR nous permet de lancer un programme de recherche ambitieux qui aboutira à des cohortes de données qui fertiliseront de nombreux projets de recherche à venir sur le cancer et permettra d’influencer les stratégies thérapeutiques des patients traités par immunothérapie. »
Dr. Aurélien MARABELLE, Coordinateur Clinique du projet IMMUNOME Institut Gustave Roussy
RÉSULTATS & PERSPECTIVES
Depuis le début du projet, plus de 200 spécimens ont été collectés et analysés. Nous avons développé nos recherches à travers 4 axes.
Le premier consiste à décrire l’infiltrat immunitaire des 4 types histologiques à des stades précoces ou localement avancés. Nous avons réalisé par cytométrie de flux une caractérisation élémentaire (lymphocytes T, lymphocytes B, cellules NK, NKT et non-lymphoïdes) mais aussi plus spécifique des lymphocytes T régulateurs (Treg) avec pour objectif d’identifier des marqueurs spécifiques de Treg intra- tumoraux, futures cibles potentielles d’immunothérapies.
Le second axe vise à analyser prospectivement l’infiltrat immunitaire hépatique extra, péri et intratumoral par cytométrie de flux pour mieux comprendre le lien entre la composition de l’infiltrat immunitaires et la physiopathologie du carcinome hépatocellulaire.
De plus, grâce à deux cohortes rétrospectives, nous sommes en train d’étudier par immuno-marquage multiplex ces 3 zones dans des contextes d’invasion micro-vasculaire péri-tumorale ou d’exposition à la radiothérapie stéréotaxique hypo-fractionnée.
Le troisième axe repose sur la caractérisation de l’infiltrat immunitaire des cancers oraux et laryngés par immuno-marquage multiplex. Nous analysons une cohorte de 109 patients pour lesquels nous avons accès à la biopsie pré-chirurgicale, à la pièce de résection et aux ganglions métastatiques appariés. Nous effectuons une analyse semi- quantitative et qualitative des infiltrats immunitaires tumoraux et stromaux afin de déterminer s’il existe un lien entre le pronostic de la maladie et l’intensité et l’homogénéité de l’infiltrat immunitaire.
Le quatrième et dernier axe ambitionne d’identifier les mécanismes de résistance aux immunothérapies grâce à l’analyse d’échantillons prélevés dans le cadre d’essais cliniques à promotion Gustave Roussy.
Ainsi, l’essais MatchR (NCT02517892) nous permet d’étudier les méca- nismes de résistances aux anti-PD(L)-1 dans les cancers du poumon avancés (séquençage ARN et ADN), l’essais Hipaniv (NCT048234) ceux à la combinaison anti-PD-1 intraveineux + anti-CTLA-4 intraartériel dans le carcinome hépatocellulaire (cytométrie de flux, séquençage ARN unicellulaire) et l’étude Pandore (NCT03212651) ceux à l’anti-PD-1 néoadjuvant dans le cancer de la vessie (cytométrie de masse, immuno- marquage multiplex).
Une dernière cohorte rétrospective nous offre la possibilité d’étudier les mécanismes de résistances au Bacille de Calmette et Guérin (BCG) intravésical dans les cancers de vessie (séquençage ARN et immuno- marquage multiplex).
L’aboutissement de ces travaux devraient permettre d’étoffer les connaissances sur l’atlas immunitaire des tumeurs et d’améliorer la compréhension de l’impact du microenvironnement immunitaire tumoral sur le pronostic des cancers et la réponse aux immunothérapies.
PUBLICATIONS RÉCENTES
1. Dubuisson et al., EMBO Mol Med, 2021. 2. Letourneur et al., Eur J Cancer, 2020.
3. Rouanne et al., Cancer Discov, 2020.
4. Rouanne et al., en révision à JCI Insight. 5. Kuksin et al., soumission imminente.