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PROJET ICARE

Le projet iCARE est porté par l’AP-HP

CONTEXTE & OBJECTIFS

La thérapie anti-TNF a révolutionné le traitement de nombreuses maladies inflammatoires chroniques, dont la spondylarthrite (SpA) et la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, les inhibiteurs du TNF (TNFi) ne sont pas efficaces chez 30 à 40% des patients. Malgré l’utilisation intensive des TNFi pendant de nombreuses années, la base biologique de l’échec du traitement reste inconnue.

Ici, nous avons étudié l’impact global des TNFi sur les réponses immuni- taires, les modifications épigénétiques, notamment les microARNs et la méthylation d’ADN, afin d’améliorer notre compréhension du mécanisme d’action moléculaire des anti-TNF chez les patients SpA et d’identifier les corrélats immunologiques de la réponse thérapeutique au TNFi.

RÉSULTATS

Nous avons démontré que le traitement anti-TNF induit des chan- gements profonds dans la réponse immunitaire innée des patients, mais n’affecte pas l’immunité Th1/Th17. Pour étudier le concept selon lequel le statut immunitaire des patients avant le début du traitement définira leur réponse au traitement par TNFi, des gènes en corrélation avec l’efficacité clinique des TNFi dans les cellules immunitaires stimulées ont été recherchés. Nous démontrons qu’une forte expression de molécules associées à l’adhésion et à l’invasion des leucocytes, à la chimiotaxie et à la signalisation de l’IL-1 est corrélée à un résultat favorable de la thérapie anti-TNF.

Le profilage de la réponse immunitaire fournit de nouvelles informations importantes sur la biologie de l’action anti-TNF chez les patients et peut identifier les voies de signalisation associées aux réponses thérapeutiques au TNFi (Menegatti et al., 2021). Des modifications épigénétiques ont été observées dans diverses maladies inflammatoires et contribuent à des altérations du profil de régulation des gènes dans les populations cellulaires spécifiques concernées par la maladie. Nous avons analysé les profils de méthylation de l’ADN à l’échelle du génome sur 840 000 positions CpG et l’expression des miARN par qPCR et séquençage à haut débit dans les cellules T CD4+ périphériques, les cellules T cytotoxiques (CD8+) et les monocytes (CD14+) avant et après 3-4 mois de traitement. Les changements de miARN et de méthylation de l’ADN diffèrent largement entre les types de cellules analysés. Contrairement à de nombreux troubles inflammatoires, peu de modifications de la méthylation de l’ADN ont été observées chez les patients atteints de SpA et celles-ci n’étaient pas liées au traitement. Les miARNs sont exprimés de manière différente entre les patients et les témoins et l’analyse de séquençage à haut débit a identifié de nombreux miARNs supplémentaires ciblant des gènes clés dans les voies associées à la maladie (Fogel et al. 2019).

PERSPECTIVES

Les objectifs de cette étude sont de définir les mécanismes d’action de ces deux thérapies biologiques chez les patients SpA et de développer des biomarqueurs qui peuvent aider à stratifier les patients vers la thérapie la plus efficace. Pour répondre à cette question, nous avons réalisé un profilage multiparamétrique des effets des inhibiteurs du TNF et de l’IL-17A sur différents paramètres biologiques chez les patients. L’analyse de ces données est en cours.

Nous répliquons également les changements de microARN et leur association avec la réponse thérapeutique dans des échantillons supplémentaires et nous visons à confirmer le rôle des microARN dans la modulation de la polarisation des cellules immunitaires lors du traitement anti-TNF.

PUBLICATIONS

1. Rosine N. and Miceli-Richard C. (2021) Innate cells: the alternative source of IL-17 in axial and peripheral spondyloarthritis. Frontiers Immunnol.;11:553742.

2. Menegatti S. et al. (2021) Immune response profiling of spondyloarthritis patients reveals signaling networks mediating TNF-blocker function in vivo. Ann Rheum Dis.80:475-86.

3. Bianchi E. et al. (2021) Editorial: Role of the IL-23/IL-17 Pathway in Chronic Immune- Mediated Inflammatory Diseases: Mechanisms and Targeted Therapies. Frontiers in Immunology 12:770275.

4. Mezghiche et al. (2021) Novel approaches to develop biomarkers predicting treatment responses to TNF-blockers. Expert Rev Clin Immunol 17: 331-354. PMID: 33622154.

5. Fogel O. et al. (2019) Deregulation of microRNA expression in monocytes and CD4+ T lymphocytes from patients with axial spondyloarthritis. Arthritis Res. Therap., 21, 51.