PROJET GSK3B ET DIABÈTE

Le projet GSK3B ET DIABÈTE est soutenu par l’Université Paris Diderot et le CNRS

CONTEXTE

Le diabète de type 2 (DT2) est associé à un état inflammatoire de bas grade. L’existence d’une inflammation locale pancréatique a été récemment décrite dans différents modèles animaux de DT2 ainsi que chez les patients diabétiques. Elle joue un rôle significatif dans la diminution de la survie et l’accélération de la dysfonction des cellules b pancréatiques, sécrétrices de l’insuline. Des approches pharmacologiques à visée anti-inflammatoire trouvent donc naturellement leur place dans la prévention et le traitement du DT2.

La Glycogène Synthase Kinase 3b (GSK3b) est une sérine-thréonine kinase ubiquitaire qui régule de nombreuses fonctions cellulaires. Des travaux récents ont montré que cette enzyme inhibe la croissance des cellules b pancréatiques, et que les inhibiteurs de GSK3b représentent un moyen efficace pour stimuler la régénération des cellules b dans des modèles de diabète murins.

GSK3b est également impliquée dans le syndrome inflammatoire commun à différentes maladies telles que les maladies neurodégénératives et les colites hémorragiques. Cependant son implication dans l’inflammation des îlots pancréatiques au cours des diabètes reste peu connue.

OBJECTIFS

• Déterminer l’implication de GSK3b dans l’inflammation des îlots pancréatiques de Langerhans ;
• Evaluer in vivo dans des modèles de diabète chez le rongeur, les effets de l’inhibition de GSK3 sur l’amélioration de l’inflammation, et la restauration du nombre et de la fonction des îlots de Langerhans ;
• Déterminer les effets de l’inhibition de GSK3b sur l’amélioration de la survie et la fonction sécrétoire d’îlots de Langerhans humains, avant et après transplantation.

RÉSULTATS

• Nous avons montré pour la première fois l’implication de GSK3 dans l’inflammation du pancréas endocrine dans le modèle du diabète de type 2 du rat Goto-Kakizaki ;
• Le traitement des rats diabétiques avec un inhibiteur de GSK3 réduit l’inflammation des îlots pancréatiques, diminue la fibrose, restaure partiellement la masse des cellules b, et prévient l’installation du diabète ;
• Chez les rats GK avec un diabète franc, l’inhibition de GSK3 diminue l’hyperglycémie de façon significative ;
• Nous avons montré que GSK3 est impliquée dans la réponse inflammatoire autonome des îlots de Langerhans humains ;
• L’inhibition de GSK3 réduit l’inflammation et améliore la survie des îlots murins et humains en culture avant transplantation ;
• Dans le pancréas au cours du développement, l’inhibition de GSK3 stimule la différenciation et la prolifération des cellules b.

PUBLICATION RÉCENTE

Implication of Glycogen Synthase Kinase 3 in diabetes-associated islet inflammation, Caterina Luana Pitasi, et al., J Endocrinol. 2020 Jan 1;244(1):133-148. doi: 10.1530/JOE-19-0239.