PROJET FIGHT-TB

Ce projet est porté par l’IPBS et le CNRS

CONTEXTE & OBJECTIFS

La tuberculose est encore responsable de 1,5 millions de décès chaque année dans le monde.

Afin de développer de nouveaux médicaments contre la maladie, notre projet vise à découvrir, valider et exploiter des cibles non conventionnelles chez l’hôte et le bacille tuberculeux, Mycobacterium tuberculosis, permettant de renforcer les mécanismes de défense immunitaire contre M. tuberculosis ou de réduire l’inflammation et les lésions pulmonaires associées à la tuberculose, et de neutraliser des facteurs de virulence de M. tuberculosis impliqués dans la colonisation de son hôte humain sans avoir d’impact direct sur les processus physiologiques essentiels de la bactérie et donc moins susceptibles de favoriser le développement de résistances. Nous développons également des tests innovants de criblage ciblé in cellulo afin de découvrir des composés qui entrent dans la cellule bactérienne, agissent à l’intérieur de la bactérie sur la cible d’intérêt, et ne sont pas dégradés ou efflués par bactérie.

“Longtemps considérée comme une maladie du passé, la tuberculose reste malheureusement un problème de santé publique majeur. Le projet Fight-TB a pour ambition de développer une recherche fondamentale de pointe qui permettra de découvrir des stratégies innovantes pour une meilleure prise en charge de la maladie : des thérapies qui aideront l’hôte infecté à mieux se défendre contre le bacille, et des molécules qui réduiront la virulence du pathogène, molécules moins susceptible de générer des résistances au traitement et complémentaires des antibiotiques utilisés actuellement.“

Dr Olivier NEYROLLES
Directeur de recherche au CNRS

RÉSULTATS & PERSPECTIVES

Nos travaux ont permis d’identifier le ligand naturel de la lectine de type C DCIR, impliquée dans la modulation de l’inflammation tuberculeuse . Les motifs de ce ligand reconnus par DCIR permettront de développer des composés anti-inflammatoires ; d’autre part des anticorps agonistes ciblant DCIR sont en cours de développement et seront prochainement testés in vivo. Ces composés et ces anticorps feront l’objet d’un dépôt de brevet. Par ailleurs, un composé stimulant l’autophagie, un processus permettant la destruction du bacille dans les macrophages, a été identifié ; son potentiel thérapeutique est en cours d’évaluation in vivo.

Plusieurs voies métaboliques impliquées dans la capacité de M. tuberculosis à survivre dans les lésions hypoxiques des poumons ont été identifiées. C’est le cas en particulier des voies de biosynthèse de la cystéine et de ses dérivés ; ces voies sont en cours d’étude fonctionnelle et fourniront des cibles pour de nouveaux antituberculeux. Des expériences d’évolution expérimentale in vivo à partir de souches ancestrales, peu virulentes, de bacilles tuberculeux ont permis d’identifier des gènes impliqués dans la persistance du bacille dans les poumons ; les produits de ces gènes, notamment ceux de la voie de l’AMPc et d’autres impliqués dans la résistance à différents stress, sont en cours d’étude.

Plusieurs cibles de M. tuberculosis ont été ou sont en cours de criblage in cellulo. C’est le cas des modules toxine/antitoxine MbcTA et MenTA, dont nous avons montré que la toxine associée est bactéricide quand elle n’est pas neutralisée par son antitoxine et qui sont exprimée lors de l’infection . C’est également le cas de la mannosyl-transférase PMT et de l’enzyme PptT, des facteurs de virulence importants du bacille. Pour l’ensemble de ces cibles, des souches rapporteuses de Mycobacterium smegmatis (espèce non pathogène proche de M. tuberculosis) ont été développées, qui permettront très prochainement des criblages in cellulo à haut débit de banques de composés. Enfin, des approches similaires ont déjà permis d’identifier une dizaine d’inhibiteurs de complexes protéiques impliqués dans la synthèse des acides mycoliques, des acides gras impliqués dans la virulence du bacille. La validation et l’optimisation de ces hits sont en cours ; les leads qui en dériveront feront l’objet d’un dépôt de brevet.

PUBLICATIONS RÉCENTES

1. Raymond*, Sneperger* et al. Manuscrit en préparation.

2. Allen et al. (2021) Parallel in vivo experimental evolution in mice reveals that increased stress resistance was key for the emergence of persistent tuberculosis bacilli. Nature Microbiology 6, 1082-1093.

3. Ariyachaokun et al. (2020) Multi-stress induction of the Mycobacterium tuberculosis MbcTA bactericidal toxin-antitoxin system. Toxins 12(5):329.

4. Carivenc et al. (2021) Phosphopantetheinyl transferase binding and inhibition by amidino-urea and hydroxypyrimidinethione compounds. Scientific Reports 11, Article number: 18042.

5. Bories P. et al. Structure-function relationships of the FAS-II dehydratase heterocomplex HadBD required for Mycobacterium tuberculosis virulence. Manuscrit en préparation.