PROGRAMME SAVE BRAIN

Le programme SAVE BRAIN est porté par l’INSERM et l’AP-HP

CONTEXTE

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont la 5ème cause de décès aux États-Unis et la 1ère cause de handicap chez les adultes dans le monde. 80% sont de nature ischémique (AIS) et résultent d’une occlusion thromboembolique d’une artère cérébrale qui entraîne des lésions tissulaires irréversibles si elle n’est pas levée. La reperfusion s’accompagne toutefois de processus néfastes médiés par les leucocytes, en particulier les neutrophiles, qui infiltrent le tissu ischémié.

“MSDAVENIR nous accompagne pour nous permettre de transformer nos molécules en médicaments utilisables chez l’Homme avec l’objectif de diminuer la mortalité et la sévérité des séquelles après un AVC“

Pr. Antonino NICOLETTI

OBJECTIFS

Contrôler les actions délétères des leucocytes pendant les phases d’occlusion et de reperfusion de l’AIS afin de limiter les séquelles des AVC. Pour ce faire, nous souhaitons :

• Identifier des biomarqueurs circulants spécifiques de l’activation neutrophilaire à la phase aiguë de l’AVC ;
• Caractériser les facteurs de risque – connus ou émergents – des AVC impactant l’activation neutrophilaire ;
• Mettre au point des méthodes d’imagerie pour visualiser l’inflammation cérébrale ;
• Développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour réduire l’activation des neutrophiles en capitalisant sur les outils développés dans l’équipe pour interférer sur la signalisation CD31, une molécule centrale de l’interface sang/vaisseaux.

RÉSULTATS & PERSPECTIVES

Interface sang/vaisseaux

• La rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est associée au clivage partiel du CD31 et un traitement avec le peptide P8RI (restaure spécifiquement la signalisation du CD31) a un effet bénéfique [brevet (1)].
• Sélection d’un nouveau peptide ’SP951’ actif sur cellules humaines.
• Le déficit en CD31 au niveau des neutrophiles joue un rôle préjudiciable après une ischémie cérébrale. Le CD31 pourrait jouer un rôle dans le maintien physiologique de la perméabilité de la BHE.

Modélisation expérimentale des co-morbidités des AVC

• Le volume des infarctus est plus important chez les rats hyper- glycémiques (BHE davantage altérée et taux de transformation hémorragique plus élevé). Les neutrophiles de patients diabétiques hyperglycémiques adhèrent davantage aux cellules endothéliales (2).

• Une bactérie parodontale (Porphyromonas gingivalis) compromet l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique lors d’épisodes d’ischémie/reperfusion.

Contrôler les effecteurs moléculaires des neutrophiles

• Les neutrophiles et leurs Neutrophil Extracellular Traps sont des constituants importants des thrombus cérébraux (3).

• Identification de 2 candidats médicament pour inhiber l’élastase (4).

Outils d’imagerie moléculaire

• Nouveaux outils d’imagerie moléculaire ayant un potentiel translationnel (5).

• Ciblage du CD31 clivé en contexte d’ischémie/reperfusion (6,7).

Biomarqueurs de l’activation neutrophilaire à la phase aiguë des AVC

• Le degré de défaillance des mécanismes de régulation des neutrophiles est corrélé aux résultats cliniques post-AVC (8).

PUBLICATIONS & BREVETS

1. Brevet : Caligiuri G, Nicoletti A, Michel JB. CD31shed agonists for use in the prevention and/or treatment of reperfusion injury. 2016. EP16305311.

2. Desilles JP, Syvannarath V, Ollivier V et al. Exacerbation of Thromboinflammation by Hyperglycemia Precipitates Cerebral Infarct Growth and Hemorrhagic Transformation. Stroke 2017;48:1932-1940.

3. Ducroux C, Di Meglio L, Loyau S et al. Thrombus Neutrophil Extracellular Traps Content Impair tPA-Induced Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke. Stroke 2018;49:754-757.

4. Brevet : Desilles JP, Ollivier V, Ho-Tin-Noe B et al. Méthodes et compositions pharma- ceutiques pour le traitement d’un accident vasculaire ischémique cérébral aigu. 2018. WO2018210860A1.

5. Brevet : Caligiuri G, Nicoletti A, Le Guludec D, Bay S, Vigne J. CD31shed as a molecular target for imaging of inflammation. 2016. EP16305516.

6. Vigne J, Bay S, Aid-Launais R et al. Cleaved CD31 as a target for in vivo molecular imaging of inflammation. Sci Rep 2019;9:19560.

7. Hoang QT, Nuzzo A, Louedec L et al. Peptide binding to cleaved CD31 dampens ischemia/ reperfusion-induced intestinal injury. Intensive Care Med Exp 2018;6:27.

8. Meseguer E, Diallo D, Labreuche J et al. Osteopontin Predicts Three-Month Outcome in Stroke Patients Treated by Reperfusion Therapies. J Clin Med 2020;9.