Projet STIMULATION DU LIGNAGE - MSDAVENIR

Projet STIMULATION DU LIGNAGE

& DE LA FONCTION ENDOCRINE INTESTINALE DANS LES MALADIES MÉTABOLIQUES

CONTEXTE

Les hormones intestinales produites par les cellules entéroendocrines (CEE), tels que le GLP (glucagon-like peptide)-1, le GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) et le PYY (peptide YY) contribuent à l’homéostasie glucidique et au contrôle de la prise alimentaire. Les renouvellement et différenciation continus des CEE tout au long de la vie de l’individu, leur permettent une adaptation permanente à l’environnement nutritionnel et/ou métabolique. Les CEE sont rares et dispersées le long de l’épithélium intestinal, ce qui rend leur étude diffi cile. Dans le contexte de maladies métaboliques comme le diabète de type 2 (DT2) et l’obésité, la sécrétion plasmatique d’entérohormones est altérée. La chirurgie bariatrique est le traitement le plus effi cace contre l’obésité, améliorant non seulement le poids des patients mais aussi leurs paramètres métaboliques et en particulier le DT2, en partie par des modifi cations de la sécrétion des entérohormones. Par ailleurs, l’utilisation de formes stables de GLP-1 (analogues ou inhibiteurs de dégradation) est un des traitements du DT2. Cependant ces formes stabilisées peuvent avoir des effets nocifs par leur impact sur les tissus exprimant les récepteurs GLP-1. Cela motive la recherche de nouvelles stratégies pour stimuler la sécrétion endogène et régulée des entérohormones (comme le GLP-1).

 

 

Le soutien de MSDAVENIR permettra d’obtenir une meilleure connaissance de l’adaptation intestinale du lignage et de la fonction endocrine dans les maladies métaboliques, chez l’Homme. Il est d’un grand intérêt sociétal pour l’obtention de nouvelles cibles thérapeutiques afin de booster la sécrétion d’entérohormones endogènes de manière régulée.

Dr Agnès RIBEIRO, PhD
Centre de recherche des Cordeliers – UMRS 1138 Team « intestine : nutrition, barrier and diseases »

 

OBJECTIFS

Notre hypothèse est que les changements des concentrations plasmatiques des entérohormones, observés dans les maladies métaboliques, sont dus à un défaut de différenciation des CEE.

L’objectif du projet est de déterminer chez l’Homme, les mécanismes modulant le lignage entéroendocrine dans un contexte de maladies métaboliques comme l’obésité et/ou le DT2.

  • Documenter les changements des CEE (densité cellulaire, différenciation, fonction) chez l’Homme en analysant les CEE du jéjunum de sujets minces, obèses et obèses diabétiques en lien avec les données environnementales (enquêtes alimentaires) et les caractéristiques phénoptypiques et biologiques (IMC, HOMA-IR, glycémie, insulinémie…).
  • Proposer des nouveaux candidats pour stimuler la sécrétion endogène d’entérohormones par la caractérisation du transcriptome des CEE isolées (stratégie mise au point par l’équipe). Les mécanismes moléculaires seront ensuite analysés dans des modèles murins et des lignées cellulaires.

Ce projet est réalisé en collaboration avec l’équipe du Pr K. Clément (UMRS 1166, IHU ICAN) et le service de nutrition du Pr Oppert (Hôpital de La Pitié-Salpêtrière).

 

RÉSULTATS ATTENDUS

  • La connaissance du programme génique des cellules entéro-endocrines et leur régulation dans un contexte de maladies métaboliques.
  • L ’obtention de nouveaux gènes cibles, potentiellement des candidats thérapeutiques, pour booster la différenciation des CEE et la sécrétion d’entérohormones endogènes de manière régulée.

 

SOUTIEN DE MSDAVENIR SUR 2 ANS

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