Projet MI-RIOT 4 - MSDAVENIR

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Projet MI-RIOT 4

CD146 SOLUBLE, OUTILS DIAGNOSTICS & CIBLES THÉRAPEUTIQUES

CONTEXTE

CD146 est une glycoprotéine membranaire néo-exprimée sur de nombreuses tumeurs où elle constitue un facteur de mauvais pronostic. Nous avons identifié CD146 soluble (CD146s) en tant que nouveau facteur de croissance généré par le clivage de la forme membranaire et sécrété en abondance par les tumeurs exprimant CD146. Ce facteur exerce à la fois des effets autocrines sur les cellules cancéreuses et des effets paracrines sur les cellules endothéliales et immunitaires, favorisant l’angiogenèse et la croissance tumorales. Nous avons généré des anticorps de rat bloquants anti-CD146s capables de réduire le développement de tumeurs CD146 positives xénogreffées chez la souris nude. Notre objectif est de faire de CD146s un outil diagnostique et une cible thérapeutique chez les patients porteurs de tumeurs CD146 positives dans le contexte d’une médecine de précision.

 

 

« CD146 soluble apparaît de plus en plus comme un nouveau facteur majeur impliqué dans le développement de nombreuses tumeurs. »

Marcel BLOT-CHABAUD
Centre Cardiovasculaire et Nutrition; INSERM UMR-S 1263 – INRA-Aix-Marseille University – Marseille

 

RÉSULTATS

CD146s est une molécule clé dans la résistance aux traitements anti-angiogéniques actuels.

L’élaboration d’un réseau vasculaire anormal est un phénomène clé pour le développement de la tumeur. Cette découverte a conduit à la mise au point de traitements ciblant le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) ou ses récepteurs. Cependant, après quelques années d’utilisation de ces thérapies, les résultats sont très décevants en raison du développement d’une résistance aux traitements anti-angiogéniques chez de nombreux patients. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la surexpression de facteurs pro-angiogéniques redondants est la cause de la récurrence de la tumeur et nous proposons que CD146s constitue l’un de ces facteurs.

Nous avons analysé la progression de CD146s dans le plasma de patients atteints d’un carcinome à cellules rénales (RCC) traités avec la molécule anti-angiogénique sunitinib. Les résultats montrent que les patients avec une augmentation de CD146s> 120% après le traitement au sunitinib ont présenté un taux de survie inférieur à celui des patients avec une augmentation <120% ou des patients avec une diminution de CD146s. Nous avons également caractérisé les mécanismes moléculaires. Les cellules RCC786 résistantes au sunitinib sont capables de sécréter une quantité importante de CD146s, contrairement aux cellules RCC786 qui ne sont pas résistantes. C’est la première démonstration que des cellules cancéreuses résistantes au sunitinib pourraient échapper aux traitements anti-angiogéniques en sécrétant du CD146s.

 

Développement de CD146s en tant que radiotraceur pour des tests compagnons.

Nous prévoyons de développer CD146s en tant que nouveau biomarqueur de tumeurs CD146 positives pour des utilisations diagnostiques.
À cette fin, des molécules CD146s conjuguées au NODAGA ont été synthétisées et radiomarquées avec du gallium-68. De l’imagerie de micro-PET/CT a été réalisée avec ce 68Ga-CD146s sur différentes souris xénogreffées avec des cellules cancéreuses. Les résultats montrent qu’il est possible de détecter des tumeurs CD146 positives par micro-PET en utilisant cette molécule.

 

Publications

  • 1. Soluble CD146 is a predictive marker of pejorative evolution and of sunitinib efficacy in clear cell renal cell carcinoma. M. Dufies, M. Nollet,
    D. Ambrosetti, J. Viotti, D. Borchiellini, J. Parola, D. Helley-Russick, A. Ravaud, JC Bernhard, N. Bardin, F. Dignat-George, N. Rioux-Leclercq, S. Oudard, S. Negrier, JM Ferrero, E. Chamorey, G. Pagès* and M. Blot-Chabaud*. Theranostics ; 2018 ; 8(9):2447-2458.
  • 2. Early prediction of revascularization by angiomotin targeting positron emission tomography. A. Moyon, P. Garrigue, L. Balasse, S. Fernandez, P. Brige,
    M. Nollet, G. Hache, M. Blot-Chabaud, F. Dignat-George, B. Guillet. Theranostics ; sous presse.
  • 3. Methods and kits for predicting the sensitivity of a subject. Patent N° EP 17305972. Inventors: M. Dufies, N. Bardin, F. Dignat-George, G. Pagès, M. Blot-Chabaud
  • 4. Radiolabeled soluble CD146, preparation and uses thereof. Patent N°17305198.8-1453. Inventors: B. Guillet, M. Blot-Chabaud, F. Dignat-George, P. Garrigue, J. Stalin, A Moyon.

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