Projet MI-RIOT 3 - MSDAVENIR

Projet MI-RIOT 3

CELLULES LYMPHOCYTES INNÉES & MALADIE DU GREFFON CONTRE L’HÔTE

CONTEXTE, OBJECTIFS & MÉTHODOLOGIE

Une population de lymphocytes non-T et non-B a été identifiée ces 10 dernières années : les cellules lymphoïdes innées. Les ILC peuvent être classés en ILC cytotoxiques, représentées par les cellules NK, et en ILC auxiliaires, représentées par les sous-ensembles ILC1, ILC2 et ILC3 qui produisent des cytokines IFN-γ, type 2 et IL-17 ou IL-22, respectivement. La réaction du greffon contre l’hôte (GvH) et le déficit immunitaire inhérent à la cinétique de reconstitution sont deux complications immunologiques majeures de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et représentent la principale cause de mortalité et de morbidité post-transplantation. Actuellement, il n’existe aucun moyen de prédire efficacement l’occurrence de la GvH après une transplantation de CSH. Les résultats préliminaires suggèrent que certaines sous-populations d’ILC pourraient être associées à un risque réduit de GvH.

Nous proposons donc d’analyser la cinétique de la reconstitution des ILC après une greffe de moelle osseuse (BM) et l’association potentielle avec des événements cliniques tels que la GvH dans :

  • Une étude rétrospective longitudinale comprenant 50 patients pédiatriques et 100 patients adultes du projet Cryostem.
  • Une étude prospective sur des patients greffés dans l’Unité d’hématologie et d’oncologie pédiatriques de Marseille.

Ces travaux pourraient permettre de moduler le traitement préventif chez les patients présentant un risque élevé de GvH. De plus, ces sous-populations d’ILC pourraient être de bons candidats pour une approche de thérapie cellulaire autologue après une expansion in vitro.

 

RÉSULTATS

  • On observe une lymphopénie ILC importante chez ces patients avant le conditionnement pour la greffe liée à des traitements tels que de la chimiothérapie.
  • La reconstitution post-greffe des ILC auxiliaires est lente (environ 12 mois). Cette cinétique de reconstitution se calque sur celle des lymphocytes T et pas sur celle des ILC cytotoxiques que sont les cellules NK.
  • Dans les sous-populations d’ILC, les ILC2 sont toujours en nombre réduit à 12 mois alors que les ILC1 et ILC3 sont à des taux normaux.
  • La reconstitution des ILC circulantes ne nécessite qu’un très faible taux de CD34+ dans le greffon.
  • La reconstitution des ILC circulantes est trop tardive pour servir de marqueur prédictif de survenue de GVH aiguë
  • Néanmoins il y a clairement moins d’ILC2 et d’ILC3 activées chez les patients qui développent une GVH aiguë.
  • Il va être intéressant d’analyser si la reconstitution de ces sous-populations dans les 2 premiers mois après la greffe peut prédire la survenue d’une GVH chronique.

Frédéric VÉLY, Marseille Immunopôle. Service d’immunologie – UF Déficits Immunitaires -AP-HM Equipe « Innate Lymphoid cells » – CIML

 

Publications récentes

  1. 1. Crinier A et al. Definition of Natural Killer cell heterogeneity in human and mouse by high-throughput single-cell RNA sequencing. Immunity. 2018 (in press).
  2. 2. Boutboul D et al. Dominant negative IKZF1 mutations cause a novel combined immunodeficiency. J Clin Invest. 2018. https://doi.org/10.1172/JCI98164.
  3. 3. Vély F et al. Combined immunodeficiency in patients with trichohepatoenteric syndrome. Front. Immunol. 2018, https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01036.
  4. 4. Ebbo M et al. Innate Lymphoid Cells: major players in inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2017, 17(11):665-678.
  5. 5. Cottineau J, et al. Inherited GINS1 deficiency: growth retardation, chronic neutropenia, and NK cell deficiency. J Clin Invest. 2017, 127(5):1991-2006.
  6. 6. Grados A, et al. T Cell Polarization Toward Th2/Tfh2 and Th17/Tfh17 in Patients with IgG4-Related Disease. Front. Immunol. 2017 8:235. doi: 10.3389/mmu.2017.00235.
  7. 7. Vély F, et al. Evidence of innate lymphoid cell redundancy in humans. Nature Immunol. 2016, 17(11):1291-9.

 

Rôle de MSDAVENIR

MSDAVENIR soutient ce projet MI-RIOT dans le cadre d’un partenariat d’une durée de cinq ans.

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