Projet MI-RIOT 2 - MSDAVENIR

À propos des cookies

En poursuivant votre navigation, vous acceptez l’utilisation de cookies pour personnaliser les contenus,
vous proposer des publicités ciblées en fonction de vos centres d’intérêt et réaliser des statistiques de visites.

Continuer

Projet MI-RIOT 2

CIBLAGE DES MACROPHAGES EXPRIMANT LE CD163 DANS LE CANCER DU PANCRÉAS

CONTEXTE

Les macrophages peuplent tous les tissus humains où ils remplissent une fonction essentielle dans l’homéostasie tissulaire et l’immunité innée. Cependant, il a été démontré que l’accumulation de macrophages dans les tumeurs joue un rôle clé dans la progression maligne. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons la fonction des macrophages associés aux tumeurs (TAM) qui expriment le récepteur charognard CD163 dans un modèle murin de cancer du pancréas.

Nous étudierons le rôle des MTA exprimant le CD163 dans un modèle murin du mélanome et de l’ACPE axé sur l’oncogène cliniquement pertinent et explorerons leur potentiel comme cibles thérapeutiques. Le projet implique une collaboration entre des experts en biologie du cancer, en biologie des macrophages et en ciblage de médicaments via CD163.

Nous utiliserons de nouvelles techniques de pointe, notamment des souris CD163-reporter, l’analyse de l’expression génique unicellulaire et des nanoparticules lipidiques ciblées CD163, qui fourniront des renseignements nouveaux et précieux sur le rôle des macrophages exprimant CD163 dans la progression tumorale et leur potentiel comme cibles thérapeutiques dans le cancer.R

 

OBJECTIFS

  • Analyse transcriptomique du TAM exprimant le CD163 – identification de la cible
  • Ciblage thérapeutique des MTA CD163-positives à l’aide de nanoparticules lipidiques

 

PROGRÈS ACTUELS

Caractérisation du TAM exprimant le CD163 dans les mélanomes orthotropes BrafV600E
En analysant le compartiment des cellules myéloïdes dans les mélanomes BrafV600E par cytométrie de flux, nous avons trouvé trois populations TAM basées sur l’expression F4/80 et CD169. Pour mieux caractériser ces différentes populations, nous avons effectué une analyse de l’expression génique à haut débit en utilisant le système fluidigm Biomark. Lors de l’analyse des données d’expression génique par regroupement hiérarchique, nous avons identifié un groupe de gènes associés principalement aux macrophages M2 dans les sous-ensembles exprimant les CD163, dont IL4ra, Mrc1, Stab1 et Slco2b1. Il est intéressant de noter que le sous-ensemble CD163hi montre une régulation générale à la hausse des gènes qui sont connus pour être associés à la survie et à l’activité des lymphocytes T CD8+, notamment Il10, Ido1 et Lgals1.

L’appauvrissement en CD163+ TAM avec des nanoparticules lipidiques ciblées favorise la régression tumorale
La déplétion spécifique de CD163+ TAM avec des nanoparticules lipidiques ciblées (a-CD163-dxrLNP) s’est accompagnée d’une réduction significative de la croissance et de la régression tumorale.

 

OBJECTIFS FUTURS

« Analyse transcriptomique unicellulaire de CD163+ TAM : Des protocoles pour l’isolement de CD163+ TAM par cytométrie de flux et l’analyse transcriptomique subséquente ont maintenant été établis. Pour sonder la véritable hétérogénéité au sein de CD163-expressing TAM, nous allons effectuer un séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq). Les études de faisabilité devraient être terminées dans les six mois et l’analyse transcriptomique devrait être terminée avant la fin de l’année en cours.

Validation de la stratégie d’épuisement a-CD163-dxrLNP dans l’ACPE : Nous avons terminé une étude de traitement avec a-CD163-dxrLNP dans le modèle PDAC à oncogène décrit ci-dessus. Des expériences sont en cours pour valider l’appauvrissement spécifique du TAM CD163+ et évaluer la progression tumorale dans les tissus prélevés sur ces souris ; elles devraient être terminées au cours des prochains mois. D’autres souris de l’ACPE sont actuellement générées pour répéter ces études dans une deuxième cohorte de souris ; ces expériences devraient débuter dans six mois et se terminer avant avril 2019. »

Toby LAWRENCE – Directeur de Recherche INSERM CIML – Equipe « Biologie de l’inflammation »

 

Rôle de MSDAVENIR

MSDAVENIR soutient ce projet MI-RIOT dans le cadre d’un partenariat d’une durée de trois ans.

Les autres programmes que nous soutenons