Projet IMMANENCE - MSDAVENIR

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Projet IMMANENCE

Complexité du contexte immunitaire dans cancers ORL

CONTEXTE

Six cent mille patients dans le monde et 19’000 en France sont diagnostiqués chaque année avec un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (cancer ORL).

La majorité des patients présentent une maladie localement avancée au diagnostic, et plus de 50% récidiveront dans les 3 ans. Pour ceux qui connaissent une progression dans les 6 mois après traitement par chimiothérapie à base de sels de platine de la maladie primaire ou de la récidive, la survie médiane ne dépasse pas 6 mois.

L’immunothérapie par anticorps anti-PD-1 pour le traitement des cancers ORL réfractaires au platine a montré une prolongation de la survie globale dans les essais cliniques conduisant à l’intégration de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique contre les cancers ORL. Malgré cette avancée majeure, la proportion de patients qui ne bénéficient pas de ces thérapies reste plus élevée que celle des patients répondeurs. Les mécanismes de résistance des cancers ORL à l’immunothérapie par inhibition des points de contrôle immunitaire (ICB, immune checkpoint blockade) restent inconnus et doivent être explorés afin de concevoir des combinaisons thérapeutiques conduisant à l’augmentation des taux de réponse.

 

« Avec le concours de MSDAVENIR nous démarrons une exploration approfondie et à large échelle des mécanismes de résistance des cancers ORL aux immunothérapies actuelles qui mènera au développement de combinaisons thérapeutiques nouvelles pouvant augmenter la réponse clinique à l’immunothérapie.« 

Pr. Maha AYYOUB & Pr. Jean-Pierre DELORD Centre de recherche en cancérologie de Toulouse
& Institut universitaire du cancer de Toulouse – Oncopole

 

 

 

 

OBJECTIFS

La mise en évidence des mécanismes de résistance des cancers ORL aux ICB ainsi des biomarqueurs prédictifs de la réponse est un objectif majeur de notre projet. Les cancers ORL ayant deux étiologies distinctes, l’intoxication tabac/alcool et l’infection HPV, les mécanismes de résistance spécifiques de chaque sous-groupe seront étudiés.

Les objectifs spécifiques de notre projet sont :

• L ’analyse personnalisée de la réponse lymphocytaire T spécifique de l’ensemble des antigènes exprimés par la tumeur de chaque patient (antigénome) et de son lien à la réponse aux ICB et à la survie des patients. Cet objectif est basé sur le postulat que la réponse immunitaire anti-tumorale préexistante chez le patient conditionne la réponse aux ICB ;

• L’étude des points de contrôle immunitaire, au delà de l’axe PD-1/PD-L1, qui régulent la réponse immunitaire adaptative au site tumoral.

L’étude sera réalisée sur des échantillons biologiques provenant de deux populations de patients :

• Les patients vus au diagnostic avant tout traitement : ces analyses permettront d’évaluer le paysage immunitaire tel qu’instauré par la tumeur avant sa modulation par toute intervention thérapeutique ;

• Les patients recevant des ICB, souvent lors d’une deuxième (ou plus) ligne de thérapie : spécifiquement, les patients recevant des ICB ciblant la voie PD-1/PD-L1 seront inclus dans le but d’identifier les mécanismes de résistance des tumeurs HPV+ et HPV- au traitement.

 

RÉSULTATS ATTENDUS

Le projet sera réalisé dans une cohorte suffisamment large de patients permettant de déterminer le type de réponses immunitaires préexistantes et les catégories d’antigènes tumoraux associés au rejet tumoral induit par les ICB. Ces résultats permettront de sélectionner les catégories d’antigènes à cibler et les formulations vaccinales à privilégier dans de futurs essais cliniques de vaccination combinée aux ICB et qui ont un potentiel fort d’augmenter le nombre de patients répondeurs aux immunothérapies. De plus, l’étude des points de contrôle immunitaire au site tumoral fournira une base rationnelle pour l’utilisation de combinaisons d’ICB ciblant d’autres points de contrôle que l’axe PD-1/PD-L1.

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