Projet CIPHE - MSDAVENIR

Projet CIPHE

VOIES DE SIGNALISATION SUPPRESSIVE DE L’IMMUNITÉ ANTI-TUMORALE

CONTEXTE, OBJECTIFS & MÉTHODOLOGIE

Les lymphocytes T contribuent non seulement à éradiquer les agents infectieux mais également les cellules tumorales.

Cependant, les cellules tumorales développent des ‘contre-mesures’ visant à inhiber l’action des lymphocytes T. Parmi ces dernières se trouve l’expression de molécules appelées PD-L1 et PD-L2 capables d’activer une molécule qui est appelée PD1 et est exprimée à la surface des lymphocytes T infiltrant les tumeurs et capable de freiner leur action bénéfique.

La possibilité de bloquer le ‘frein’ PD1 à l’aide d’anticorps monoclonaux (dits checkpoint inhibitors) est à la base du succès des immunothérapies anti-cancer.

Le projet que nous développons en collaboration avec le laboratoire de R. Aebersold (Institute of Molecular Systems Biology, ETH, Zurich, Switzerland) utilise des méthodes avancées de génomique fonctionnelle et de spectrométrie de masse (SWATH (sequential window acquisition of all theoretical fragment ion spectra)-MS) afin de caractériser les composants moléculaires utilisés par la molécule PD1 pour délivrer des signaux intracellulaires prévenant l’action des lymphocytes T anti-tumoraux.

 

 

À travers cette convention de mécénat, MSDAVENIR nous a permis de réunir la « dream team » dont nous rêvions tant et ce afin d’appliquer à une question d’importance fondamentale et clinique, les outils les plus avancés de la génétique fonctionnelle et de la protéomique.

Bernard MALISSEN
Directeur du CIPHE, Responsable d’Equipe au Ciml.

 

RÉSULTATS

Au cours de la première année du projet, nous avons d’abord développé une approche combinant des souris dont le génome a été édité de façon à rendre une espèce moléculaire donnée exprimée dans des lymphocytes T primaires analysable par purification d’affinité et SWATH-MS afin de résoudre de manière résolue dans le temps la dynamique des interactions protéine-protéine qu’elle entretient.

Les résultats correspondant à ce « pipeline technologique » innovant ont fait l’objet d’une publication en 2017 (Caron et al., 2017), et sont en cours d’application aux molécules PD-1 et BTLA.

Nous désirons en particulier démontrer que notre approche au niveau systémique permettra de décider si le ciblage thérapeutique d’une combinaison donnée de coinhibiteurs (PD-1 et BTLA dans le cas présent) doit être préféré à un autre. Notre méthode étant générique nous allons l’appliquer à l’analyse du mode d’action de l’ensemble des molécules coinhibitrices présentes à la surface des lymphocytes T afin de créer une base de données permettant de rationaliser l’utilisation thérapeutique des molécules coinhibitrices sur la base de leur mode d’action.

 

Publication

Caron, E., Roncagalli, R., Hase, T., Wolski, W.E., Choi, M., Menoita, M.G., Durand, S., Garcia-Blesa, A., Fierro-Monti, I., Sajic, T., et al. (2017). Precise Temporal Profiling of Signaling Complexes in Primary Cells Using SWATH Mass Spectrometry. Cell Rep 18, 3219-3226.

Les autres programmes que nous soutenons