Projet CKDSTOP - MSDAVENIR

Projet CKDSTOP

CHRONIC KIDNEY DISEASE: FROM HUMAN MODIFIERS TO NOVEL THERAPEUTIC STRATEGIES

CONTEXTE

L’incidence croissante de la maladie rénale chronique (MRC) et les conséquences sévères qui y sont associées font de cette affection un enjeu majeur de santé publique. Actuellement 2 millions de personnes en sont atteintes en France et 7 millions en Europe, avec comme conséquence un poids socioéconomique important. Il est reconnu que la qualité de vie des insuffisants rénaux chroniques est détériorée et leur morbi-mortalité est augmentée. Une MRC peut résulter d’atteintes variées du parenchyme rénal, telles que le diabète, l’hypertension artérielle, les maladies immunologiques ou des malformations chez l’enfant. Ces atteintes aboutissent à une réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Une fois constituée, la réduction néphronique entraîne, indépendamment de sa cause initiale, une dégradation progressive de la structure et de la fonction des néphrons sains restants. Cependant, la vitesse de progression de la MRC varie considérablement d’un patient à l’autre. Les mécanismes à l’origine de la progression de la MRC ainsi que les facteurs génétiques et environnementaux qui prédisposent les patients à une détérioration plus rapide sont peu connus. La compréhension de la physiopathologie de la progression de la MRC est donc une condition préalable indispensable à l’élaboration de stratégies thérapeutiques et d’outils diagnostic efficaces. La Faculté de Médecine de l’Université Paris Descartes offre une possibilité unique pour l’étude de la physiopathologie rénale puisqu’elle regroupe sur le même campus des départements de Néphrologie Adulte et Pédiatrique très prestigieux qui travaillent en étroite collaboration avec des groupes de chercheurs ayant une expertise mondialement reconnue dans la modélisation des maladies rénales humaines.

Le projet baptisé CKDSTOP vise à développer des outils innovants (biosenseurs) afin d’identifier de nouveaux gènes et des thérapies susceptibles de moduler l’évolution des maladies rénales chroniques. Deux laboratoires de recherche, plusieurs services de néphrologie européens ainsi qu’un centre de référence des maladies rénales travailleront en étroite interaction pour mener à bien ce projet.

 

 

Le soutien de MSDAVENIR va nous donner les moyens de développer des outils innovants que nous appliquerons à des cohortes uniques de malade en insuffisance rénale chronique, afin de développer de nouveaux tests pronostiques ainsi que des nouvelles stratégies thérapeutiques capables d’améliorer la prise en charge des maladies rénales chroniques. Ce projet permet de mettre des outils issus de la recherche fondamentale au service d’une thématique centrale dans le champ de la néphrologie : l’évolution des maladies rénales chroniques.

Dr Marco PONTOGLIO & Dr Fabila TERZI

Coordinateurs du projet

 

 

 

 

OBJECTIFS

Identifier les gènes modificateurs qui prédisposent au développement d’une maladie rénale. À cet égard, nous adopterons, en tant que paradigme, le cas de la déficience en HNF1B, la cause génétique la plus fréquente de la MRC congénitale chez l’enfant (près de 50% de la MRC).

Caractériser les modifications épigénétiques qui intègrent l’effet du stress environnemental sur les réseaux moléculaires qui conduisent à la progression de la MRC. Pour cela, nous étudierons une cohorte de patients atteints de MRC d’origine inconnue (près de 25% de tous les cas de MRC), dans lesquels nous avons déjà identifié des individus ayant une cinétique de progression de l’insuffisance rénale extrêmement différente.

Développer une nouvelle technologie pour cribler des « bibliothèques pharmacologiques » dans la recherche de nouveaux composés susceptibles de retarder la progression de la MRC. Dans ce but, nous rechercherons des composés chimiques capables de moduler la voie EGFR et / ou l’activité HNF1B avec l’utilisation de biosenseurs spécifiques pour chaque voie. Nous avons choisi ces deux voies car il a été déjà établi qu’elles jouent un rôle crucial dans la progression de la MRC chez l’homme.

 

RÉSULTATS ATTENDUS

Notre projet de recherche vise à identifier, d’une part, les modulateurs génétiques et, d’autre part, les composés pharmacologiques qui pourraient affecter l’activation des voies impliquées dans la MRC humaine. Dans ce but, nous proposons d’étudier les voies HNF1B et EGFR, en tant que paradigmes pour la découverte de variants génétiques et de voies moléculaires modulant la progression de la MRC. De plus, nous tirerons parti des nouvelles méthodologies que nous avons développées pour étudier les modifications épigénétiques qui pourraient sous-tendre la progression de la MRC. Ce projet aidera à mieux comprendre la progression des maladies rénales chroniques et sa grande variabilité. Ce n’est que par l’utilisation d’outils innovants et de cohortes de patients phénotypés avec précision que nous attendrons cet objectif.

Nous anticipons que ce projet conduira au développement de tests diagnostiques et de nouvelles stratégies thérapeutiques capables d’améliorer la prise en charge de la MRC, un enjeu majeur de santé publique. De plus, notre projet fournira une preuve de concept et une nouvelle méthodologie pour comprendre la nature de la variabilité d’une maladie humaine dominante héréditaire, quel que soit le gène muté.

 

SOUTIEN DE MSDAVENIR SUR 3 ANS

Les autres programmes que nous soutenons